|
Отдел
химии комплексных соединений
Новые координационные соединения платиновых металлов с фосфоновыми кислотами.
Соединения металлов платиновой группы всегда представляли интерес для ученых в связи
с характерными для них физико-химическими свойствами и их применением, в последнее
время и в медицине в качестве лекарственных средств, поскольку они проявляют
противоопухолевые, протимикробные и противовирусные свойства.
Однако их применение, в первую очередь соединений на основе платины, ограничивается
проявляемой высокой нефротоксичностью, гематотоксичностью и нейротоксичностью.
В последнее время появились сообщения о более низкой токсичности соединений на основе
палладия, родия и рутения по сравнению с аналогичными на основе платины, что
обуславливает перспективу создания новых препаратов именно на основе этих металлов.
В состав известных, применяемых в медицинской практике сейчас соединений платины,
в т.ч. цис-платина, карбоплатина, кроме платины входят химически связанные с ней
противоионы или нейтральные молекулы, которые безусловно влияют на физико-химические
свойства соединения вцелом, обуславливают как положительные, так и отрицательные
последствия их применения.
Поэтому при постановке данной работы мы нацелили свои усилия на синтез и
исследование свойств новых соединений на основе палладия, родия, рутения, в
которых они химически связаны с производными фосфоновых кислот.
Почему именно с производными фосфоновых кислот? Анализ литературных данных
свидетельствует о том, что индивидуальные фосфоновые кислоты, благодаря специфике
фосфоновых групп проявляют свойства, которые обеспечивают их применение в биологии
и медицине в качестве радиофармацевтических препаратов, для лечения костных
заболеваний, злокачественных опухолей. Соединения с прямой фосфоруглеродной связью
(С-Р) входят в состав фосфонолипидов, фосфоногликанов, фосфонопротеинов мембран
клеток. Липиды с содержанием аминофосфоновых соединений устойчивы к энзимному
гидролизу, обеспечивают стабильность и нормальное функционирование внешних
мембран клеток.
Дифосфоновые кислоты являются производными пирофосфата – составной тканей костей,
однако в отличие от него характеризуются наличием (Р-С-Р) фрагмента структуры, что
обеспечивает их связывание с костным матриксом. Одновременно боковые цепочки молекул
обуславливают их антирезорбционные свойства.
В связи со способностью дифосфоновых кислот образовывать устойчивые комплексные
соединения с ионами металлов они применяются при лечении болезней, обусловленных
нарушением кальциевого обмена, ингибируют кристаллизацию солей кальция в мягких
тканях и др. Дифосфоновые кислоты проявляют также противовоспалительные,
противобактериальные, противовирусные, но главное, противоопухолевые свойства.
Особенно ценно то, что они быстро действуют и при этом не токсичны и устойчивы
длительное время.
Наиболее широко применяются в медицине оксиэтилидендифосфоновая (ОЭДФ) и
нитрилотриметиленфосфоновая (НТМФ) кислоты. И ОЭДФ, и ее динатриевая соль
(этидронат) применяют в качестве регулятора кальциевого обмена, при лечении
болезни Педжета. ОЭДФ увеличивает включение кальция в костную ткань, предупреждает
развитие остеопороза, угнетает образование и рост оксалато-кальциевых солей в
почках. По имеющимся у нас данным в США ОЭДФ рекомендована к применению в качестве
фармацевтического препарата при лечении пациентов с метастазированным раком костей.
Для НТМФ, как и для ОЭДФ, характерно сродство к костным тканям, поэтому в качестве
"транспортного агента", который обеспечивает доставку радионуклидов к месту
патологии, входит в состав препаратов для лечения рака костей.
Исходя из вышеприведенного мы поставили перед собой задачу химически объединить в
составе одного соединения два компонента, каждый из которых характеризуется
противоопухолевой активностью. С одной стороны это цитостатик – ион палладия,
родия или рутения, которые сами по себе менее токсичны, чем ион платины, с
другой – производные фосфоновых кислот.
Для последних тоже характерна противоопухолевая активность, они практически не
токсичны, а главное – будучи производными пирофосфорной кислоты, для них характерно
сродство к костным тканям и по работающему в живом организме механизму они
накапливаются в тканях костей, обеспечивая адресную доставку лекарства к мишени.
Таким образом, предполагается адресная доставка к мишени и адресное воздействие
лекарственного субстрата.
При этом такой препарат может объединять высокое противоопухолевое воздействие всех
его составных частей, незначительную токсичность, стабильность воздействия в течении
длительного времени, а главное адресное воздействие, что обусловлено свойствами
химически связанных его составных частей, которые обладают свойством накапливаться
в тканях костей.
Что сделано нами на данное время? Освоены, в некоторых случаях доработаны методики
синтеза и очистки ряда производных фосфоновых кислот, в частности
оксиэтилидендифосфоновой, нитрилотриметилидендифосфоновой,
аминоэтилиден-дифосфоновой, аминоизобутилидендифосфоновой и
N,N-диметиламино-метилдифосфоновой кислот.
На основании обобщения литературных данных составлена схема синтеза ряда новых,
не описанных в литературе амино-, гидроксилсодержащих и др. производных моно-,
ди-, три-, тетрафосфоновых кислот. Разработаны методы синтеза, синтезированы,
исследованы физико-химические свойства ряда новых, не описанных в литературе
комплексных соединений палладия и родия с ОЭДФ, НТМФ и др. кислотаим. Сделаны
выводы об их строении.
Главное – вместе с коллегами Института экспериментальной патологии, онкологии
и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, отдел академика В.Ф. Чехуна,
для синтезированных соединений палладия установлена противоопухолевая активность
относительно ряда онкозаболеваний.
Исследуемые нами соединения по противоопухолевой активности (эффекту воздействия)
сравнимы с эффектом цис-платина ([Pt(NH3)2Cl2]),
однако при этом в два раза менее нефротоксичны, существенно более дешевые,
чем цис-платин. Доказано наличие палладия в костной ткани животных, что
опосредственно свидетельствует о том, что лечебный эффект обусловлен
введением в организм животного именно нашего соединения, поскольку палладий
в живых организмах отсутствует. Одновременно не зафиксировано изменений величины
веса основних органов животных, отмечаемое при применении цис-платина. Главное –
фосфоновая кислота, химически связанная с палладием, выполнила "транспортную
функцию", доставила цитостатик адресно – в пораженную кость.
Рейтинг соединений по цитотоксической активности относительно клеток первичной культуры
карциномы Ерлиха мышей.
| Назвние соединения |
IC50, мг/мл |
| (NH3)2PtCl2 |
0.023 |
| Система К2[PdCl4]:ОЭДФ=1:1 |
0.028 |
Рейтинг соединений по цитотоксической активности относительно клеток первичной
культуры лимфлейкоза L1210 мышей.
| Название соединения |
IC50, мг/мл |
| (NH3)2PtCl2 |
0.016 |
| Система К2[PdCl4]:ОЭДФ=1:1 |
0.025 |
Нефротоксичность.
| Название соединения |
Содержание мочевины, ммоль/л |
| Інтактные животные |
8.0±1.7 |
| (NH3)2PtCl2 |
9.7±0.5 |
| Система К2[PdCl4]:ОЭДФ=1:1 |
5.0±0.3 |
Наши планы:
Расширить объем работ по синтезу и исследованию новых соединений платиновых
металлов, золота, возможно серебра на основе известных и новых планируемых нами
синтезировать производных фосфоновых кислот и, соответственно, объем работ по
биохимическому тестированию, исследованию (Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины) для возможного создания
новых лекарственных препаратов.
Основные исполнители:
к.х.н., научный сотрудник Козачкова Александра Николаевна (kozachkova@ionc.kiev.ua),
к.х.н., младшие научные сотрудники Царик Наталья Витальевна (сomplex@ionc.kiev.ua)
и Коробко Сергей Владимирович (sergey1@ionc.kiev.ua), инженер-технолог 1
категории Дудко Анатолий Викторович и аспирант Руденко Владимир Леонидович.
|
|
